The new S-Class에는 기존의 PRE-SAFE에서 한단계 진보된 안전 개념인 PRO-SAFE™가 새롭게 적용되었다. 수동적 안전성(Passive Safety)와 능동적 안전성(Active Safety)를 하나로 통합시킨 “PRO-SAFE™”은 ABS, ESP®와 같은 개별적인 안전 기능 보다 포괄적인 시각에서 완벽한 안전을 추구하는 메르세데스-벤츠의 한층 더 진보된 안전 시스템이다.

PRO-SAFE™를 구성하는 핵심 요소로는 첫째, 편안하고 스트레스 없는 안전 주행을 위한 다양한 편의, 안전장치를 들 수 있다. 운전자의 집중력을 높이는 컨트롤 및 디스플레이 시스템, 전자 안정화 프로그램인 ESP® 등이 이에 해당한다. 둘째, 주행상황을 모니터링하고 임박한 위험 상황을 미리 감지해 경고하며, 필요한 경우 시스템이 스스로 예방조치를 함으로써 탑승자의 부상을 최소화하는 보조 시스템, 즉 사고 위험 시 선루프를 닫아주고, 탑승자의 좌석 위치를 에어백이 팽창하기 가장 좋은 최적의 상태로 맞춰주는 기능 등을 포함한다. 셋째, 사고 이후에도 2차 사고의 위험성을 낮추는 보호 기능을 수행한다. 심각한 충돌 후에는 자동으로 엔진을 차단하고, 도어의 자동 잠금 풀림 기능 및 사고 차량을 쉽게 발견하도록 하는 사고 시 자동 위험경고 기능은 사고 피해자를 빨리 구조할 수 있도록 도와준다.

이외에도 The new S-Class에는 신개념 안전장치라 불리는 Neck-Pro 액티브 헤드레스트가 기본 사양으로 장착된다. 교통사고의 80%에 해당하는 후미 충돌 시 운전자와 조수석 탑승자를 보호하고 목 부상을 초기에 예방하는 역할을 하는 Neck-Pro 액티브 헤드레스트는 전자컨트롤 시스템과 연계되어 센서가 일정 강도 이상의 후미 충돌을 감지할 경우 헤드레스트가 순간적으로 40mm 앞으로, 30mm 위로 이동함으로써 탑승자의 머리부분을 지지하여 목/척추 부분에 충격을 최대한 감소시켜준다.

The new S-Class는 메르세데스-벤츠의 플래그쉽 모델답게 메르세데스-벤츠가 개발한 가장 혁신적인 시스템을 장착하여 자동차의 새로운 미래를 제시하고 있다. The new S-Class의 새로운 기능 중 가장 눈에 띄는 혁신적 장치 중 하나가 바로 커맨드(COMAND)시스템이다. 중앙 컨트롤 장치는 트랜스미션 터널에 장착된 커맨드 컨트롤러로서 커맨드 시스템의 주 메뉴 및 하위 메뉴들을 선택, 작동할 수 있다. 새로운 컨트롤 컨셉의 주요 특징은 무엇보다 자주 사용되는 기능들을 더욱 빠르게 작동시킬 수 있도록 배려한 점이다. 운전자의 선호에 따라 라디오, TV, CD/DVD, 등을 컨벤셔널 스위치나 다기능 스티어링에 장착된 버튼, 또는 커맨드(COMAND) 시스템을 이용해 작동시킬 수도 있도록 설계되었다. 센터 콘솔에 위치한 다이렉트 컨트롤 스위치는 운전자가 아래를 쳐다보는 일 없이 편안하게 작동시킬 수 있도록 운전자의 눈높이에 맞게 인체공학적으로 설계되었다. 또한 텔레매틱과 오디오 장치 이외에 이전에는 각각 개별 스위치로 작동되던 기능들을 하나로 시스템화 해놓은 점도 눈에 띄는 부분이다.